添加图片注释，不超过 140 字（可选）
2025 【晚期肝癌一线系统治疗格局嬗变】
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
【以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案，深刻重塑了高度异质性且靶向/化疗不敏感肝细胞癌（HCC）的治疗格局。IMbrave150研究开辟了免疫联合抗血管一线系统治疗的新篇章，HIMALAYA与CheckMate9DW两项全球III期研究的成功，开创了双免疫联合治疗的新思路。】
（文末重磅福利：留言互动获得会员福利，转发解锁Deepseek本地部署工具包！）
展开剩余92%2025 阅读指南
1、O+Y丨uHCC一线丨快讯
2、O+Y丨uHCC一线丨CheckMate9DW
3、O+Y丨uHCC二线丨CheckMate040
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
VIEW 看点
【O+Y丨uHCC一线丨快讯】
近日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）推荐批准纳武利尤单抗（Opdivo）联合伊匹木单抗（Yervoy）用于不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）成人患者的一线治疗。
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
除此之外，2024年8月，FDA接受了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于不可切除HCC成人患者的一线治疗的申请。根据处方药用户费用法案（PDUFA），监管机构将在2025年4月21日之前做出决定。
适应症的批准是基于全球、开放标签、3期CheckMate -9DW研究（NCT04039607）的数据。该研究纳入了未接受过系统治疗且根据RECIST 1.1标准至少有一个可测量病灶的不可切除HCC患者。患者需具有Child-Pugh评分5或6分，以及ECOG体能状态评分为0或1，且无主门静脉侵犯。
参与者按1:1比例随机分配接受每3周一次、最多4个周期的静脉注射纳武利尤单抗1 mg/kg联合静脉注射伊匹木单抗3 mg/kg，随后每4周接受480 mg纳武利尤单抗治疗；或由研究者选择的仑伐替尼（Lenvima）每日一次8 mg或12 mg，或索拉非尼（Nexavar）每日两次400 mg。治疗持续至疾病进展、不可耐受的毒性、患者撤销同意或达到最大治疗时间。患者按病因（乙型肝炎病毒与丙型肝炎病毒与未感染）、微血管侵犯/肝外扩散（有与无）和甲胎蛋白水平（<400 ng/mL与≥400 ng/mL）进行分层。最终，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（n = 335）的中位总生存期（OS）为23.7个月（95% CI，18.8-29.4），而仑伐替尼或索拉非尼组（n = 333）为20.6个月（95% CI，17.5-22.5；HR，0.79；95% CI，0.65-0.96；P = 0.018）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的24个月和36个月OS率分别为49%和38%，而对照组分别为39%和24%。
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
2025 年 2 月 20 日， ESMO在《肿瘤学年鉴》上发布了 Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up，对于不适合局部治疗或局部治疗后出现进展的中期（BCLC B 期）患者以及肝功能良好的晚期（BCLC C 期）患者，建议进行全身治疗。基于CheckMate -9DW研究，O+Y已经被推荐为uHCC一线治疗新选择。接下来，根据Kudo教授的一篇文章进行梳理肝癌众多研究。
O+Y丨uHCC一线丨CheckMate9DW
肝细胞癌（HCC）目前被批准作为一线治疗药物的包括：索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合曲美木单抗。被批准作为二线治疗药物的有：瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗。美国肝病研究协会（AASLD）、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期以及日本肝病学会的指南推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和度伐利尤单抗联合曲美木单抗同样作为一线治疗的首选方案。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的CheckMate 9DW研究结果在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上被报道，作为新的一线免疫疗法组合。
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效总结在表1中，其mOS为23.7个月，这种联合免疫疗法至今为止具有最长的OS，并且优于对照组。与对照组（仑伐替尼85%，索拉非尼15%）相比，风险比（HR）为0.79。HIMALAYA试验和IMbrave150试验的OS HR不能与CheckMate 9DW相比较，因为这两个试验中索拉非尼是对照组。mPFS为9.1个月，这是异常长的。无进展生存期的HR为0.87。ORR为36%（包括7%的完全反应率），这一比例异常高，高于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的30%和度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗的20.1%（表1）。值得注意的是，疾病进展（PD）率为20%，是度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗（40%）的一半，尽管都是免疫-免疫（IO-IO）联合方案。反应时间（TTR）快速，为2.2个月。这个TTR与度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗相当。这种快速的TTR是抗CTLA-4抗体的独特特征。反应持续时间（DOR）为30.4个月，比度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗（22.3个月）长得多，是当前可用的联合免疫疗法中最长的。顺便说一下，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的DOR为18.1个月。然而，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的人群与其他试验人群有所不同，因为它包括27%的BCLC-B HCCs，这略高于HIMALAYA和IMbrave150试验（表1）。
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
在Kaplan-Meier（KM）曲线中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的OS在12个月时略低于对照组，从那里开始转变为一个长尾效应。原因很明确：图1a、b显示了各种3期试验对照组的计算机模拟KM曲线。模拟的KM曲线几乎与LEAP-002的仑伐替尼臂和CheckMate 9DW的对照组（仑伐替尼85%/索拉非尼15%）重叠。同样，CheckMate 459中的索拉非尼臂、IMbrave150非Vp4组中的索拉非尼臂、HIMALAYA试验中的索拉非尼臂（4年更新的OS数据）也显示出几乎重叠的曲线（图1a）。这一事实清楚地表明，对照组中仑伐替尼的KM曲线优于索拉非尼，索拉非尼的OS较低（图1a）。基本上不推荐跨试验比较。然而，由于几个试验的对照组显示出几乎相同的OS曲线，因此仅供参考，观察试验组可能是有启发性的。试验组显示，具有抗VEGF效应的药物，如仑伐替尼联合帕博利珠单抗和阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，在第一年显示出更好的OS曲线；纳武利尤单抗单药治疗、度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在大约12个月内，特别是前6个月，与具有抗VEGF效应的药物相比，显示出略微较差的OS曲线（图1b）。
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
从这一点可以推断，具有抗VEGF活性的联合免疫疗法明显比IO单药治疗或IO+IO联合免疫疗法更早地预防了治疗初期的早期患者死亡。这表明，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗治疗中，最好比影像学PD（疾病进展）更早地使用肿瘤标志物如AFP（甲胎蛋白）和PIVKA-II（异常凝血酶原）来检测非应答者，并在生物标志物非应答者中比影像学PD更早地启动含有抗VEGF的方案（基于生物标志物的应答者选择）。从上述内容可以得出结论，与仑伐替尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在第一年左右有略微较差的OS，这是IO+IO联合免疫疗法和IO单药治疗的共同特征（图1b）。实际上，在LEAP-002研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的模拟KM曲线在前12个月与仑伐替尼臂完全重叠。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中，有45%的患者接受了后续治疗，而在仑伐替尼（85%）/索拉非尼（15%）组中，有65%的患者接受了后续治疗。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中，有13%的患者接受了免疫治疗，而在仑伐替尼/索拉非尼组中，有35%的患者接受了免疫治疗。
安全性结果
在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者中，有18%因治疗相关的不良事件导致停药，相比之下，度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗为8.2%（表1）；在332名患者中有12名（4%）发生了治疗相关的死亡，这略高于度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗或阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的2.3%（表1）。3/4级不良事件包括腹泻、瘙痒和肝功能障碍。此外，29%的患者因免疫相关不良事件（irAE）接受了高剂量类固醇治疗，这也略高于其他联合免疫疗法，包括肝炎12%，腹泻和结肠炎8%，皮疹3%，蛋白尿3%。对于伊匹木单抗，与其他器官癌症一样，应特别小心irAE导致的肝损伤。FACT-HEP总评分，作为生活质量的衡量标准，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中也趋于不下降。HRQOL在仑伐替尼/索拉非尼组中在29周后显示出临床意义的下降，但在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中则没有。
O+Y丨uHCC二线丨CheckMate040
在索拉非尼（SOR）治疗后，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为二线治疗的结果已经发表。尽管是二线治疗，纳武利尤单抗1 mg/kg和伊匹木单抗3 mg/kg组的客观反应率高达32%。然而，疾病进展（PD）率为40%。总生存期（OS）显示出长尾效应，但在稳定疾病（SD）和PD患者中非常短，分别为14.5个月和8.3个月（图1d）。这表明对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗有反应的患者有非常长的OS，一些患者可能几乎被治愈。其他患者，即SD和PD患者，整体临床病程较差。此外，尽管已经发表了5年随访数据，纳武利尤单抗1+伊匹木单抗3患者（n=50）的反应率为34%，PD率为32%，作为二线治疗表现良好。正如预期，纳武利尤单抗1+伊匹木单抗3组合的中位OS为22.2个月，优于其他纳武利尤单抗3+伊匹木单抗1组合和纳武利尤单抗3每2周+伊匹木单抗1每6周组，因此很容易理解纳武利尤单抗1+伊匹木单抗3每3周是最佳方案，这个方案被选为3期试验CheckMate 9DW。
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
有趣的是纳武利尤单抗1+伊匹木单抗3的应答者分析曲线（图1d），显示有反应者和无反应者有显著不同的预后，无反应者的OS从6个月开始急剧下降。鉴于此，识别IO+IO方案的应答者至关重要。相反，这再次证实了在等待影像学PD之前，通过与肿瘤反应相关的肿瘤标志物（如AFP、PIVKA-II和AFP-L3%）检测非应答者的重要性。基于生物标志物的应答者选择至关重要。众所周知，PIVKA-II不能作为具有抗VEGF活性治疗的治疗监测。然而，PIVKA-II可以监测纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗的治疗效果。因此，是否有AFP反应或PIVKA-II反应至关重要，如果基于这些生物标志物反应，可以在治疗开始后4-8周内确定患者是对IO-IO方案有反应还是无反应，那么如果患者在开始治疗后4-8周内被判断为无反应者，立即转换到含有抗VEGF效果的阿特珠单抗联合贝伐珠单抗或仑伐替尼，可能可以预防早期患者死亡（基于生物标志物的应答者选择）。
总 结
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是一种针对不可切除肝细胞癌（HCC）的新型一线治疗方案，具有非常高的疗效。由于基于迄今为止度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗的临床经验，对针对抗CTLA-4抗体的不良事件（AEs）的管理已经有所提升，因此相对较高的免疫相关不良事件（irAEs）将得到很好的管理。包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在内的联合免疫疗法将继续改善不可切除HCC的治疗效果。
参考文献
1.Vogel, A. et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology Annals of Oncology Elsevier 0923-7534 2025/02/21 doi: 10.1016/j.annonc.2025.02.006.
2.Liver Cancer 2024;13:459–467
【会员福利】
随着运营内容的日渐丰富，Biotech前瞻公众号已然制备了肿瘤基础类、研究进展类、研究设计小课堂及行业研究类幻灯。
此外，ASCO和ESMO为代表的国际大会会后简版幻灯材料也会在会后一周左右时间发给会员。都为可编辑无水印资料。
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
不定期还有会员福利惊喜赠送或享限时优惠价格哦！早购买，早获益，意愿者请联系如下。
【新版会员福利】按瘤种选择基础/进展幻灯股票实盘大赛，尽享研究设计/行研幻灯
发布于：山东省